2023-05-16 11:57:35 來(lái)源：生物世界
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癌癥的特點(diǎn)是連續(xù)的基因變化，導(dǎo)致不受控制生長(zhǎng)和擴(kuò)散到身體的其他部位。腫瘤中基因組的不穩(wěn)定性會(huì)產(chǎn)生新抗原，這些新抗原可以被捕獲、加工并呈遞給CD8+T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞被激活、識(shí)別并靶向殺傷癌細(xì)胞。
ZAP70是一種蛋白酪氨酸激酶，在CD8+T細(xì)胞激活的啟動(dòng)事件中起關(guān)鍵作用。臨床上，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）的存在已被證明與患者預(yù)后和生存率改善有關(guān)。然而，除了新抗原呈遞缺失或?qū)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不敏感等內(nèi)在因素外，腫瘤還可以通過(guò)免疫編輯腫瘤微環(huán)境（TME）來(lái)抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化或耗竭，從而獲得免疫逃逸能力。因此，深入了解TME中的免疫編輯可能為抗腫瘤免疫提供新見解。
事實(shí)上，目前已經(jīng)開發(fā)了許多用于癌癥治療的免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（例如PD-1、PD-L1抑制劑）和工程細(xì)胞療法（例如CAR-T、TCR-T細(xì)胞療法）。然而，主要由于腫瘤微環(huán)境的抑制作用，這些免疫療法往往免疫功能低下，而且所涉及的分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院江鵬課題組與武漢科技大學(xué)祝海川課題組和北京大學(xué)張新祥課題組合作，在Cell Metabolism期刊發(fā)表了題為：Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+T cells in the tumor microenvironment的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤中延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）的特異型缺失抑制了CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，腫瘤微環(huán)境中的延胡索酸通過(guò)ZAP70信號(hào)抑制CD8+T細(xì)胞活化和抗腫瘤功能，而增加腫瘤微環(huán)境中延胡索酸的水解，能夠顯著增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤功效。
微環(huán)境中的代謝改變顯著調(diào)節(jié)腫瘤免疫敏感性，但其潛在機(jī)制尚不清楚。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，F(xiàn)H）缺失的腫瘤表現(xiàn)出抑制功能性CD8+T細(xì)胞的激活、擴(kuò)增和療效，并增強(qiáng)惡性增殖能力。
在機(jī)制上，腫瘤細(xì)胞中延胡索酸水解酶（FH）的耗竭使延胡索酸在腫瘤間質(zhì)液中積累，延胡索酸的增加，可直接使酪氨酸激酶ZAP70在C96和C102處琥珀酸化，并使其浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的活性喪失，從而抑制CD8+T細(xì)胞的活化和抗腫瘤免疫反應(yīng)。
此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，增加延胡索酸水解酶（FH）的表達(dá)能夠減少延胡索酸水平，進(jìn)而顯著增強(qiáng)抗CD19 CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功效。增加延胡索酸水解酶（FH）的表達(dá)，可顯著增強(qiáng)抗CD19 CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤功效總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)證明了延胡索酸在調(diào)控TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用，并表明延胡索酸在腫瘤微環(huán)境（TME）中的積累是CD8+T細(xì)胞抗腫瘤功能的代謝屏障。進(jìn)而提出了一種潛在的腫瘤免疫治療新策略——增加腫瘤微環(huán)境中延胡索酸的水解，提高CAR-T等腫瘤免疫治療效果。腫瘤細(xì)胞中延胡索酸水解酶（FH）的特異性確實(shí)導(dǎo)致延胡索酸積累，從而抑制ZAP70-TCR信號(hào)通路，進(jìn)而抑制CD8+T細(xì)胞的活化和抗腫瘤免疫反應(yīng)
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院江鵬、武漢科技大學(xué)祝海川、北京大學(xué)張新祥為論文共同通訊作者。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后程潔、博士生嚴(yán)金鑫、北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院博士后劉瑩和武漢科技大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院史江舟為論文共同第一作者。關(guān)鍵詞：
