2023-05-11 17:52:38 來源：弗戈工業(yè)在線
1. FDA 檢查類型
FDA 在制藥企業(yè)開展四種類型的檢查，以幫助保護(hù)消費(fèi)者免受不安全產(chǎn)品的侵害。這四種類型的檢查如下：
(相關(guān)資料圖)
監(jiān)督檢查。在受監(jiān)管場地中定期開展這類檢查，也稱為 cGMP 或常規(guī)檢查，涵蓋國內(nèi)和國際場地。這些檢查涵蓋六大系統(tǒng)，即質(zhì)量、設(shè)施和設(shè)備、物料、生產(chǎn)、包裝和標(biāo)簽，以及實(shí)驗(yàn)室控制。
批準(zhǔn)前檢查（PAI）。這些檢查是在公司向 FDA 提交新產(chǎn)品上市申請(qǐng)后進(jìn)行的。開展這些檢查是為了幫助 FDA 確保藥品申請(qǐng)中指定的生產(chǎn)工廠能夠生產(chǎn)藥物，并且提交的數(shù)據(jù)是準(zhǔn)確和完整的。PAI 有三個(gè)主要檢查目標(biāo)：商業(yè)生產(chǎn)準(zhǔn)備情況，申請(qǐng)程序合規(guī)性，數(shù)據(jù)可靠性審計(jì)。
批準(zhǔn)后檢查。這是對(duì)在近期獲批的申請(qǐng)下銷售的產(chǎn)品進(jìn)行的檢查。這些檢查的主要目的是確保生產(chǎn)和工藝控制的任何變更都符合 cGMP 法規(guī)，并確保所有變更都記錄在補(bǔ)充申請(qǐng)或年度報(bào)告中。這些任務(wù)由 CDER 根據(jù)建議和風(fēng)險(xiǎn)安排。
有因檢查或定向檢查。這些檢查更難準(zhǔn)備，檢查員可能帶著不公開的特定任務(wù)前來檢查。有因檢查請(qǐng)求可以由監(jiān)管事務(wù)辦公室（ORA）、CDER 子辦公室（包括工藝和場地辦公室、監(jiān)督辦公室或合規(guī)辦公室）發(fā)起。一旦發(fā)起辦公室確定有必要進(jìn)行有因檢查，辦公室就會(huì)準(zhǔn)備一份任務(wù)清單，列出所需覆蓋的范圍，其中可能包括也可能不包括監(jiān)督計(jì)劃的覆蓋范圍。
2. 國內(nèi)和國際檢查的區(qū)別
國內(nèi)和國際檢查之間的主要區(qū)別在于，F(xiàn)DA 將向國內(nèi)企業(yè)發(fā)出 FDA 482 表格檢查通知，但不會(huì)向國際企業(yè)發(fā)送該表格。另一主要區(qū)別是檢查持續(xù)時(shí)間，國內(nèi)檢查很容易延長到一周以上，國際檢查通常在五天左右，無菌設(shè)施或有因檢查的情況下可能會(huì)延長檢查持續(xù)時(shí)間。
3. 擁有書面程序
在監(jiān)管檢查期間遵循書面程序，包括 FDA 程序，將對(duì)企業(yè)負(fù)責(zé)員工順利和成功迎接檢查有很大幫助。
4. 分配檢查準(zhǔn)備小組
應(yīng)指派一個(gè)擁有檢查協(xié)調(diào)員的檢查準(zhǔn)備小組，以確保及時(shí)跟蹤、完成和評(píng)估所有相關(guān)活動(dòng)和文件。檢查協(xié)調(diào)員在運(yùn)營計(jì)劃的幫助下定期舉行會(huì)議，以確保檢查的準(zhǔn)備工作順利進(jìn)行并及時(shí)解決發(fā)現(xiàn)的問題。
5. 準(zhǔn)備好文件
FDA 檢查人員通常會(huì)要求提供一些文件，保持這些文件處于準(zhǔn)備就緒的狀態(tài)，可以幫助企業(yè)在檢查期間專注于檢查員索要的其他項(xiàng)目。一些常用文件包括但不限于以下內(nèi)容：
企業(yè)的初步概述介紹
場地主文件
組織架構(gòu)圖至操作員或分析員級(jí)別
SOP 主索引
培訓(xùn)規(guī)程
召回規(guī)程
批號(hào)規(guī)程
自上次檢查以來的偏差、變更控制、OOS、投訴調(diào)查和 CAPA 清單
對(duì)先前 FDA 483 觀察結(jié)果的回應(yīng)和 CAPA
幾乎可以肯定的是，企業(yè)也會(huì)被問及其它規(guī)程。事先決定誰來負(fù)責(zé)準(zhǔn)備并保存 FDA 要求的文件的副本。在將記錄交給 FDA 之前對(duì)文件進(jìn)行篩查，但不要延遲交付。如果無法避免延遲，請(qǐng)解釋延遲的原因。僅提供 FDA 要求的文件。清除便利貼、手寫評(píng)論或多余的頁面。為提供給 FDA 的每份文件復(fù)制兩份復(fù)印件，一份給 FDA，一份工廠留存。在每份文件上標(biāo)上“副本”和“機(jī)密”標(biāo)識(shí)。保護(hù)好原件并將原件放在附近，直到這些文件可以正確歸檔和存儲(chǔ)。建立一個(gè)系統(tǒng)來跟蹤和恢復(fù)文件，并確保文件返還到原始部門。
6. 保持場地設(shè)施準(zhǔn)備就緒
重要的是將場地設(shè)施保持隨時(shí)可以向 FDA 檢查員匯報(bào)的狀態(tài)。向員工通知即將進(jìn)行或正在進(jìn)行的檢查。應(yīng)避免在辦公桌或墻上出現(xiàn)未經(jīng)授權(quán)的紙張頁面或規(guī)程副本。標(biāo)記一切 —— 確保設(shè)備和標(biāo)識(shí)正確顯示，識(shí)別生產(chǎn)設(shè)備，并且校準(zhǔn)貼紙必須是最新的。移除無法使用的物品或設(shè)備；否則，請(qǐng)確保顯示“停止使用”標(biāo)志。修復(fù)損壞區(qū)域 —— 確保墻壁或地板上沒有裂縫；油漆損壞區(qū)域。盡可能多地處理掉“隔離和拒收”物料。查看所有貯存區(qū)域中的狀態(tài)標(biāo)簽。
7. 檢查期間
第一天進(jìn)行簡短的介紹性演示，展示公司的歷史、合規(guī)歷史、組織結(jié)構(gòu)圖、員工人數(shù)、運(yùn)營時(shí)間、產(chǎn)品清單、主要設(shè)備和軟件清單以及廠房設(shè)施布局。這將有助于檢查員在進(jìn)入廠房設(shè)施執(zhí)行檢查之前熟悉現(xiàn)場。此外，檢查將包括場地參觀，這很可能會(huì)在檢查的第一天進(jìn)行。
在與 FDA 檢查員會(huì)面之前，向“準(zhǔn)備室”的現(xiàn)場人員說明 FDA 檢查員的問題并準(zhǔn)備回復(fù)。如果問題或要求含糊不清，請(qǐng)要求 FDA 檢查員澄清。仔細(xì)傾聽問題并直接回答問題。在回答之前確保理解了問題。準(zhǔn)確簡潔地回答問題，不要闡述或猜測。請(qǐng)勿延遲、抵制、限制或拒絕 FDA 檢查，因?yàn)檫@可能會(huì)導(dǎo)致 FDA 采取進(jìn)一步行動(dòng)，可能導(dǎo)致藥物被視為摻雜，這在 FDA 指南文件《延誤、抵制、限制或拒絕藥品或器械檢查的情況》中有詳細(xì)說明。
8. FDA 文件索要請(qǐng)求
新冠疫情過后，收到 FDA 檢查員文件索要請(qǐng)求的情況并不少見，尤其是在國際檢查之前。如果企業(yè)收到此類請(qǐng)求并且存在疑問，請(qǐng)要求澄清。一些檢查員要求企業(yè)在檢查的第一天準(zhǔn)備好所有要求的文件。FDA 檢查員在收集文件方面的偏好存在巨大的個(gè)人差異，有些檢查員更喜歡電子文件，有些更喜歡紙質(zhì)副本，還有一些檢查員喜歡兩種格式。FDA 檢查員通常會(huì)要求提供 CD、DVD 或 USB 格式的電子文檔。
9.記錄檢查員的要求
記錄檢查員在檢查期間提出的所有要求是一種很好的做法。文件室工作人員的角色和職責(zé)應(yīng)包括：
記錄文件請(qǐng)求，確定優(yōu)先次序和追蹤文件
檢索和審查文件
對(duì)文件進(jìn)行分類
分階段文件供檢查員審查
確保保存提供給檢查員的所有文件的完整記錄和副本
追蹤進(jìn)入和離開檢查室的所有文件
10. 準(zhǔn)備室支持
盡管看起來所有重要的活動(dòng)都發(fā)生在檢查室，但準(zhǔn)備室管理的有效性是大多數(shù)成功檢查的關(guān)鍵決定因素。事實(shí)上，準(zhǔn)備室也被稱為“作戰(zhàn)室”。精心準(zhǔn)備和組織良好的準(zhǔn)備室是 FDA 檢查管理中最關(guān)鍵的要素之一，使企業(yè)能夠快速、恰當(dāng)?shù)仨憫?yīng) FDA 檢查員的要求。合格的顧問可以在 FDA 檢查期間提供現(xiàn)場支持，協(xié)助準(zhǔn)備室管理，并提供檢查準(zhǔn)備培訓(xùn)。
11. FDA 檢查期間的一般行為
以下是企業(yè)員工在檢查期間應(yīng)遵循的一些一般性建議：
在 FDA 檢查員抵達(dá)時(shí)護(hù)送其到會(huì)議室
解釋工廠規(guī)定，包括安全規(guī)定
確保每天在 FDA 檢查員抵達(dá)時(shí)現(xiàn)場工作人員已經(jīng)在崗
在一天開始時(shí)，詢問當(dāng)天的議程安排
要求每日總結(jié)討論潛在的 FDA 問題
定期詢問檢查員是否收到了所要求的信息
避免與 FDA 檢查員在房間內(nèi)有不相關(guān)的討論，這可能會(huì)分散 FDA 人員的注意力
FDA 的關(guān)切是有效的，承認(rèn)并承諾及時(shí)糾正
提供檢查期間所做更正的證據(jù)
如適用，提供有關(guān) FDA 483 糾正措施的信息
12. 每日總結(jié)會(huì)議
根據(jù) FDA 檢查活動(dòng)手冊(cè)（IOM），“檢查員應(yīng)盡一切合理努力與工廠管理層討論其每天的觀察項(xiàng)，以盡量減少 FDA 483 發(fā)布時(shí)的意外、錯(cuò)誤和誤解。討論應(yīng)包括那些可能寫在 FDA 483 上的意見，以及那些僅在收尾會(huì)議上與管理層討論的意見。企業(yè)可以利用這個(gè)機(jī)會(huì)就觀察項(xiàng)提出問題，要求澄清，并告知檢查組在檢查過程中已經(jīng)或?qū)⒁M(jìn)行哪些糾正。鼓勵(lì)檢查員核查企業(yè)已完成的糾正措施，只要核查不會(huì)不合理地延長檢查時(shí)間?！盕DA 檢查員通常不反對(duì)每天舉行總結(jié)會(huì)議，公司應(yīng)要求這樣做。
13. 收尾會(huì)議
確保在與檢查員的收尾會(huì)議期間，工廠中最資深的人員出席。這非常重要，能夠證明企業(yè)正在認(rèn)真對(duì)待檢查結(jié)果，并有興趣了解檢查結(jié)果以解決缺陷。收尾可能包括樣品收集和 FDA 483 檢查意見表的簽發(fā)。除 FDA 483 表外，檢查員還可能與公司管理層口頭討論小缺陷，并可能在設(shè)施檢查報(bào)告（EIR）中“與管理層的一般討論”標(biāo)題下闡述討論內(nèi)容。
14. 回復(fù) FDA 483 表
FDA 通常會(huì)允許企業(yè) 15 個(gè)工作日內(nèi)對(duì) FDA 483 意見做出回復(fù)。如果 FDA 在 483 發(fā)布后的 15 個(gè)工作日內(nèi)收到對(duì) FDA 483 意見的回復(fù)，他們將在決定是否采取監(jiān)管行動(dòng)之前對(duì)回復(fù)進(jìn)行詳細(xì)審查。
立即成立跨職能委員會(huì)，制定回復(fù)。回復(fù)應(yīng)盡可能具體。如果觀察項(xiàng)有多個(gè)部分，應(yīng)回復(fù)每個(gè)部分。對(duì) FDA 483 的回復(fù)應(yīng)包括對(duì) FDA 483 中任何不準(zhǔn)確陳述的更正。如果可能，證明現(xiàn)有系統(tǒng)如何以及為什么符合 GLP/GMP，因此沒有缺陷。在回復(fù)中提供糾正措施，并提供完成糾正措施的現(xiàn)實(shí)時(shí)間表。
15. 檢查結(jié)果
FDA 對(duì)企業(yè)的檢查結(jié)果可能對(duì)企業(yè)的業(yè)務(wù)運(yùn)營產(chǎn)生重大影響。FDA 檢查可分為無行動(dòng)指示（NAI）、自愿行動(dòng)指示（VAI）或官方行動(dòng)指示（OAI），以上結(jié)果按嚴(yán)重程度遞增。如果沒有發(fā)布 FDA 483 表，則檢查被歸類為 NAI。如果發(fā)布 FDA 483 表，根據(jù)缺陷的重要性，檢查可能被歸類為 VAI 或 OAI。OAI 分類可能導(dǎo)致進(jìn)一步的監(jiān)管行動(dòng)，如監(jiān)管會(huì)議、無標(biāo)題信、警告信、進(jìn)口禁令、禁制令和扣押。無論分類如何，每次檢查都將有一份由 FDA 檢查員撰寫的設(shè)施檢查報(bào)告（EIR），并根據(jù) FMD-145（現(xiàn)場管理指令）將副本發(fā)送給企業(yè)。檢查員將在 EIR 中報(bào)告與企業(yè)管理層的重要討論。
內(nèi)容來源： 識(shí)林責(zé)任編輯：胡靜 審核人：何發(fā)
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